DESAIN OBAT (RANCANGAN SUATU OBAT BARU) @ pertemuan 1

DESAIN OBAT

(RANCANGAN SUATU OBAT BARU)

@ pertemuan 1

·         METODE MODIFIKASI STRUKTUR MOLEKUL OBAT

Modifikasi molekul merupakan metode yang digunakan untuk mendapatkan obat baru dengan aktivitas yang dikehendaki, antara lain yaitu meningkatkan aktivitas obat, menurunkan efek samping atau toksisitas, meningkatkan selektifitas obat memperpanjang masa kerja obat, meningkatkan kenyamanan penggunaan obat dan meningkatkan aspek ekonomi obat. Modifikasi molekul umumnya dilakukan dengan cara seleksi atau sintesis “obat lunak”, pembuatan pra obat dan obat target dan modifikasi molekul obat yang telah diketahui aktifitas bioologisnya.

·         MODIFIKASI MOLEKUL SENYAWA YANG SUDAH DIKETAHUI AKTIVITAS BIOLOGISNYA

Modifikasi atau manipulasi molekul adalah dasar pengembangan dari kimia organik. Dasar modifikasi molekul adalah mengembangkan struktur senyawa induk yang sudah diketahui aktivitas biologisnya,kemudian disintesis dan diuji aktivitas dari homolog atau analognya.

Ø  Modifikasi molekul bertujuan untuk :

a.       Mendapatkan senyawa baru yang mempunyai aktifitas lebih tinggi, masa kerja lebih panjang,tingkat kenyamanan lebih besar,toksisitas atau efek samping lebih rendah, lebih selektif, lebih stabil dan lebih ekonomis. Selain itu modifikasi molekul gigunakan pula untuk mendapatkan senyawa baru yang bersifat antagonis atau antimetabolit.

b.      Menemukan gugus farmakofor penting (gugus fungsi), yaitu bagian molekul obat yang dapat memberikan aksi farmakologi.
 

`Menurut Schueler, modifikasi molekul mempunyai beberapa keuntungan sebagai berikut :

a). Kemungkinan besar senyawa homolog atau analog mempunyai sifat farmakologis serupa dengan senyawa induk dibanding dengan senyawa yang didapatkan dengan cara seleksi atau sintesis secara acak

b). Kemungkinan lebih besar untuk mendapatkan produk dengan aktivitas farmakologis yang lebih tinggi

C). Data yang didapat kemungkinan dapat membantu penjelasan hubungan struktur dan aktivitas

d).Metode sintesis dan uji biologis yang digunakan sama sehingga dapat menghambat waktu dan biaya

e). Produksi obat baru menjadi lebih ekonomis

Menurut Lien, untuk mencapai tujuan modifikasi molekul dapat dilakukan dengan cara sebagai berikut :

a. Meningkatkan absorpsi obat

b. Mengoptimalkan waktu distribusi obat

c. Modifikasi aktivitas intrinsik farmakologis

d. Memperkecil biodegradasi obat

e. Mengembangkan penerimaan obat.

Dalam  modifikasi molekul, metode yang digunakan sangat berfariasi, antara lain yaitu :

            1.Penyederhanaan molekul

Dalam metode ini dilakukan pemecahan, penyisipan, atau pemotongan bagian dari struktur molekul yang besar, melalui proses sintesis yang sistematik, dan dievaluasi bagian struktur atau prototipe analognya. Pada umumnya dilakukan pada senyawa-senyawa produk alam, seperti kokain, tubokurarin, morfin dan kuinin.
Contoh : Kokain  disederhanakan molekulnya menjadi benzokain, prokain, tetrakain, butetamin, amilokain, piperokain, dan meprilkain.

2. Penggabungan molekul

Pada metode ini dilakukan addisi (penambahan), replikasi atau hibridisasi molekul senyawa induk, melalui proses sintesis dan kemudian dievaluasi prototipe analog yang lebih kompleks

a.              Adisi molekul

Pada proses ini dilakukan penggabungan dua molekul senyawa dengan gugus berbeda melalui ikatan yang relatif lemah, seperti ikatan ion dan ikatan hidrogen

b.             Replikasi molekul

Pada proses ini dilakukan penggabungan gugus atau molekul yang identik, melalui pembentukan ikatan kovalen atau jembatan gugus tertentu. Penggabungan  dua molekul identik disebut duplikasi, tiga molekul identik,triplikasi, 4 molekul identik, tetraplikasi dan n-plikasi.

Contoh :

 

c.              Hibridasi molekul

Pada proses ini dilakukan penggabungan gugus atau molekul yang berbeda melalui pembentukan ikatan kovalen.

Contoh :

Asetaminosalol (asetosal dan asetaminofen), febarbital (fenobarbital dan meprobamat), estramustin (estradiol dan nitrogen mustar), piroksisilin (sulfadiazin dan amoksisilin), prednimustin (prednisolon dan klorambusil), sulfasalazin (sulfapirimidin dan asam aminosalisilat) dan sultamisilin (sulbaktam dan ampisilin)

3.      Pengubahan dimensi dan kelenturan molekul

4.      Pengubahan sifat kimia fisika molekul

Ø  Contoh modifikasi molekul

Contoh modifikasi molekul antara lain adalah pengembangan antibakteri turunan sulfanilamid, pengembangan antibiotika turunan penisilin dan pengembangan antibiotika turunan penisilin dan pengembangan obat antagonis terhadap reseptor H_2.

1.      Pengembangan antibakteri turunan sulfanilamid
       Sulfanamid adalah senyawa antibakteri setempat, tidak diberikan per-oral karena dengan cepat akan dimetabolisis. Dengan melalui modifikasi molekul dapat diubah menjadi senyawa yang mempunyai efek antibakteri sistemik dan dapat diberikan per-oral, seperti sulfadiazin dan sulfametoksazol. Untuk mendapatkan efek antibakteri pada saluran cerna dilakukan modifikasi molekul dengan membuat menjadi pra-obat yang sedikit diabsorpsi pada saluran cerna, seperti pada sulfaguanidin dan ptalazol, sehingga senyawa efektif untuk infeksi saluran cerna.

2.      Pengembangan antibiotika turunan penisilin
Benzilpenisillin (penisilin G ) merupakan penisilin alami yang mempunyai spektrum sempit, hanya efektif terhadap bakteri gram positif, dan tidak tahan terhadap enzim β-laktamase yang dihasilkan oleh staphylococcus aureus.

3.      Pengembangan senyawa antagonis rseptor Histamin H₂
Histamin dapat merangsang kontraksi otot polos bronki, meningkatkan permeabilitas pembuluh darah dan sekresi mukus. Yang bertanggung jawab terhadap efek diatas adalah reseptor histamin H₁, dan efek tersebut dapat ditekan oleh obat antihistamin klasik.
Struktur antihistamin klasik pada umumnya mengandung gugus aromatik lipofil yang dihubungkan oleh rantai 3 atom dengan atom N basa; contoh : difenhidramin, tripelenamin dan klortimeton. Selain menimbulkan efek-efek di atas histamin juga dapat mereangsang pengeluaran asam lambung. Efek ini tidak dapat dihambat oleh obat antihistamin klasik sehingga di duga histamin mempunyai reseptor  yang secara karakteristik berbeda dengan reseptor H₁, yang dinamakan reseptor histamin H₂. Senyawa yang dapat menghambat pengeluaran asam lambung dinamakan H₂ antagonis. dari hubungan struktur dan aktivitas, ddalam usaha pengembangan obat H2-agonis, didapat hal-hal menarik sebagai berikut :

_a.         Pemasukan gugus metil pada atom C₂ cincin imidazol secara selektif dapat merangsang reseptor H₁, sedang pemasukan gugus metil pada atom C₄ ternyata senyawa bersifat selektif  H₂-agonis dengan efek H₁-agonis lemah. Hal ini menunjukkan bahwa histamin paling sedikit mempunyai dua tempat reseptor, yaitu reseptor H₁ dan reseptor H_2.

b. Modifikasi pada  cincin ternyata tidak menghasilkan efek H₂-antagonis, sehingga modifikasi dilakukan pada rantai samping.

c.    Penggantian gugus amino rantai samping dengan gugus guanidin yang bersifat basa kuat ternyata dapat menghasilkan efek H₂-antagonis lemah.

d.             Penambahan panjang gugus metilen pada rantai samping turunan guanidin akan meningkatkan aktivitas H₂-antagonis tetapi senyawa masih mempunyai efek agonispersial yang tiidak diinginkan

e.  Penggatntian gugus guanidin yang bermuataan positif dengn gugus tiourea yang tidak bermuatan dan bersifat polar, seperti pada burinanid, akan menghilangkan efek agonis dan memberikan efek H₂-antagonis yang kuat.

f.     Bila diberikan secara oral burimamid mempunyai aktivitas yang rendah karena mempunyai kelarutan dalam air yang besar sehingga absorpsi obat dalam saluran cerna rendah kemudian dibuat turunannya yang bersifat lebih lipofilik, dengan cara penmbahan gugus metil pada atom C₄ cincin imidazol dan mengganti 1 gugus metilen pada rantai samping burimamid dengan atom S. Senyawa baru ini, yaitu metiamid, ternyata efektif bila diberikan secara oral dan mempunyai aktivitas yang lebih besar dibanding burimamid.

g.      Penelitian lebih lanjut menunjukkan bahwa mtiamid dapat menimbulkan efek  samping kelainan darah (agranulositosis) yang disebabkan oleh adanya gugus tiourea, modifikasi selanjutnya adalah mengganti gugus tiourea dengan gugus N-sianoguanidin, yang tidak bermuatan dan masih bersifat polar. Seperti pada simetidin. Gugu siano yang bersifat elektronegatif kuat dapat mengurangi sifat kebasaan atau ionisasi gugus guanidiin sehingga absorpsi pada saluran cerna menjadi lebih besar. Simetidin aktivitasnya 2 kali lebih besar dibanding metiamid dan merupakan senyawa penghambat reseptor H₂ pertama yang digunakan secara klinik, untuk menghambat sekresi asam lambung pada pengobatan tukak lambung.

h.  Modifikasi isoterik dari intimidazol telah diselidiki dan dihasilkan senyawa senyawa analog simetidin yang berkhasiat lebih baik dan efek samping yang lebih rendah. Penggantian inti imidazol dengan cincin furan, pemasukan gugus dimetilaminoetil pada cincin dan penggantian gugus sianoguanidin dengan gugus nitrometenil, menghasilkan ranitidin, yang dapat menghilangkan efek samping simetidin, seperti ginekomastia dan konfusi mental, dan mengurangi kebasaan senyawa. Tidak seperti simetidin, ranitidin tidak menghambat metabolisme dari fenitoin, warfarin, dan aminofilin, dan juga tidak mengikat sitokrom.

i.                    Penggantian inti imidazol dengan cincin tiazol, pemasukan gugus guanidin pada cincin dan penggantian gugus sianoguanidin dengan gugus sulfonamidoguanidin, menghasilkan famotidin, yang mempunyai aktivitas lebih poten dibandingkan simetidin dan ranitidin, dapat menurunkan efek antiandrogenik, dan mengurangi sifat kebasaan senyawa.

Desain Obat

Tujuan utama upaya merancang ataudesain suatu obat dalam ilmu kimia medisinal adalah supaya dapat ditemukan suatu molekul yang akan menghasilkan efek biologis yang bermanfaat tanpa berakibat efek biologis yang merugikan. Sebagai contoh, suatu senyawa yang dapat menurunkan tekanan darah dapat juga memiliki efek samping pada sistem syaraf pusat. Dengan demikian merupakan suatu kesalahan apabila tujuan utama akan dapat tercapai dengan sempurna, tetapi efek negatif obat tersebut juga cukup merugikan.Taylor dan Kennewal memberi batasan kimia medisinal yang lebih spesifik sebagai yaitu studi kimiawi senyawa atau obat yang dapat memberikan efek menguntungkan dalam sistem kehidupan, yang melibatkan studi hubungan kimia senyawa dengan aktivitas biologis dan model kerja senyawa pada sistem biologis, dalam usaha mendapatkan efek terapetik obat yang maksimal dan memperkecil efek samping yang tidak diinginkan.

Desain obat dapat dibagi menjadi 2 kategori, langsung dan tidak langsung. Pendekatan langsung (Direct Approach) menguntungkan dari segi pengetahuan tentang struktur atom dari reseptor obat dan memegang peranan penting dalam penelitian di bidang farmasi. Pendekatan tidak langsung (Indirect Approach) merupakan pendekatan yang diterapkan program penelitian kimia medicinal pada umumnya, dimana tidak ada informasi secara terstrukur tentang reseptor target. Kedua pendekatan tersebut meliputi optimalisasi suatu senyawa penuntun atau senyawa-senyawa hasil sintesis dari molekul baru.

Metode komputasi memberikan dukungan yang sangat penting terhadap kedua pendekatan tersebut. Beberapa perangkat spesifik untuk desain obat secara langsung mencoba menghasilkan desain de novo untuk molekul-molekul dengan terhadap reseptor tertentu berdasarkan struktur reseptor tersebut. Perkembangan sekarang termasuk mencoba untuk membentuk molekul dengan suatu bagian yang aktif dan keberhasilan metode penelusuran data base 3D dari Desjarlanis dkk. Pendekatan-pendekatan yang paling berarti dalam lingkup desain obat secara tidak langsung didasarkan penggunaan metode statistic terhadap desain seri molekul-molekul untuk sintesis dan analisis HKSA dalam hal data yang berkaitan dengan obat.

Suatu pendekatan yang sempurna awalnya dikembangkan di Marshall’s Laboratory di St. Louis, yakni membuat model-model tiga dimensi dari ikatan reseptor dengan obat dengan membandingkan afinitas terhadap suatu reseptor yang sama dari beberapa molekul yang berbeda berdasarkan struktur molekul-molekul tersebut. Model-model tersebut merupakan dasar untuk kajian COMFA (Comparative molecular field analysis), yang mengijinkan para desainer obat untuk memprediksi aktivitas molekul-molekul hipotesis berdasarkan data 3D ligan-ligan terhadap suatu reseptor dengan struktur yang tidak diketahui dan penelusuran data base 3D terhadap senyawa penuntun.

Metode yan digunakan dalam kajian HKSA

Kajian HKSA berdasarkan parameter yang digunakan digolongkan dalam 3 metode, yaitu: metode Hansch, metode Fee-Wilson, dan metode QSAR-3D atau CoMFA (Comparative Molecular Field Analysis).

Metode Hansch

Metode Hansch dikembangkan oleh Hansch pada tahun 1964. Model Hanch mengasumsikan aktivitas biologis sebagai fungsi dari parameter-parameter hidrofobisitas (π), elektronik (σ), dan sterik (Es) yang terdapat pada molekul, yang dapat dinyatakan secara matematis sebagai persamaan (II,3) berikut:

Log A = aΣπ + bΣ σ + cΣ Es + d 

Notasi a,b,c dan d mmenyatakan tetapan persamaan regresi. Notasi π adalah tetapan hidrofobisitas subsituen menurut Hansch-Fujita, σ adalah tetapan hammet yan menyatakan sifat elektronik, dan Es­ adalah tetapan subtituen sterik menurut Taft. Ketiga parameter tersebut diperoleh dari pendekatan ekstratermodinamika atau model kaitan linear energi bebas (Linear Free Energy Relationship), yaitu suatu model matematik yang dikembangkan dari hubungan reaktivitas kimia dengan parameter subtituen yang dikemukaan oleh Hammet pada tahun 1938.

Analisis Hansch kemudian dikembangkan dengan menggunakan parameter sifat fisikokimia dari struktur molekul atau menggunakan beberapa parameter teoritis. Parameter-parameter tersebut digunakan sebagai variabel bebas yang memberikan aktivitas biologis. Istilah ”parameter” sebagai variabel bebas dalam analisis QSAR sering disebut predikator atau deskriptor.

Metode Free-Wilson

Model Free-Wilson atau model de novo dikembangkan oleh Free dan Wilson. Metode ini didasarkan pada perkiraan bahwa masing-masing substituen pada struktur senyawa induk memberikan sumbangan yang tetap pada aktivitas biologis. Sumbangan ini bersifat aditif dan tidak bersifat sumbangan subtituen yang lain. Model Free-Wilson mengajukan model matematik (persamaan II.4) yang memperkirakan bahwa aktivitas biologis sama dengan jumlah sumbangan subtituen ditambah aktivitas biologi senyawa induk. (Free-Wilson, 1964).

Log A = Σ S +μ

S adalah sumbangan subtituen pada aktivitas keseluruhan senyawa turunan senyawa induk dengan subtituen yang bersangkutan dan adalah aktivitas biologis kerangka dasar atau senyawa induk.

Penyelesaian model Free-Wilson menggunakan matriks dan analisis regresi miltilinear. Pada matriks ini substituen mendapat nilai indikator 1 jika terdapat dalam molekul dan mendapat nilai indikator 0 jika terdapat pada molekul. Untuk senyawa rasemik, pengaruh suatu subtituen pada atom kiral diberikan nilai indikator 0,5. selanjutnya untuk setiap struktur dikorelasikan dengan harga aktivitas biologisnya dengan menggunakan analisis regresi multilinear.

Keuntungan penggunaan model Free-Wilson adalah dapat dikerjakan dengan cepat, sederhana, dan murah. Disamping pengetahuan tentang struktur molekul dan aktivitas biologis yang sesuai, tidak diperlukan pengetahuan tantang tetapan subtituen seperti σ, π, Es. Metode Free-Wilson lebih efektif diterapkan jika uji aktivitas biologis lebih lambat daripada sintesis senyawa turunan dan jika tidak tersedia tetapan substituen.

Kelemahan metode Free-Wilson yaitu:

1. Penggunaan model Free-Wilson akan menghasilkan model persamaan yang hanya dapat memprediksikan turunan baru dalam jumlah terbatas.

2. Tidak dapat digunakan untuk memprediksi gugus lain yang berbeda dari jenis gugus yang digunakan dalam analisis.

3. Pada kebanyakan kasus, jumlah parameter akan jauh lebih besar daripada jumlah senyawa sehingga secara statistik akan tidak signifikan.

Analisis QSAR-3D

Analisis QSAR tiga dimensi (3D) dikembangkan sebagai antisipasi permasalahan pada analisis Hansch, yaitu senyawa-senyawa enantiomer yang memiliki kuantitas sifat fisikakimia yang sama, tetapi memiliki aktivitas biologis yang berbeda. Ternyata diketahui bahwa efek stereokimia memegang peranan penting pada harga aktivitas biologis obat.

Metode QSAR-3D memnggunakan prosedur analisis perbandingan medan molecular atau Comparative Molecular Field Analysis (CoMFA) yang dikemukakan oleh Cramer dkk, (1988). CoMFA berusaha untuk menyusun suatu hubungan antara aktivitas biologis da sifat sterik dan atau elektrostatik dari suatu seri senyawa.

Prosedur CoMFA diawali dengan mendefenisikan aturan superposisi suatu seri senyawa-senyawa, kemudian dilakukan perhitungan energi sterik dan energi interaksi elektrostatik dengan atom-atom dari masing-masing senyawa pada setiap titik kisi (grid point) dalam suatu ruang tiga dimensi. Hasil dari prosedur ini adalah suatu matriks dengan jumlah kolom energi (energi interaksi medan) lebih banyak dari pada jumlah baris senyawa.

Untuk memperoleh persamaan linier dari matriks tersebut menggunakan metode analisis regresi yang disebut Partial Least Squares (PLS).

Beberapa penelitian melaporkan penggunaan deskriptor topologis atau konektivitas molekular dalam studi QSAR-3D.

Teknik Statistik

Komputasi Kimia menghadirkan struktur molekular sebagai suatu model numerikal dan mensimulasi sifatnya dengan persamaan dari kuantum dan ilmu fisika klasik. Program tersedia memungkinkan ilmuwan dengan mudah menghasilkan dan berpresentasi data molekular yang termasuk geometri, energi dan sifat yang berhubungan (elektronik, spectroscopic dan bulk). Paradigma yang biasa untuk mempertunjukkan dan memanipulasikan data ini adalah suatu tabel pada mana senyawa didefinisikan oleh baris individu dan sifat molekular (atau deskriptor) didefinisikan oleh kolom yang berhubungan. Suatu HKSA berusaha untuk menemukan hubungan konsisten antara variasi pada nilai-nilai dari sifat molekular dan aktivitas biologis untuk suatu seri-seri dari senyawa sedemikian sehingga ini ” aturan” dapat digunakan untuk mengevaluasi keseluruhan bahan kimia baru.

Suatu QSAR [yang] secara umum menggunakan bentuk dari suatu persamaan linier

Aktivitas Biologis = Const + (C1 .P1) + (C2 .P2) + (C3 .P3) +…

dimana parameter P1 melalui Pn dihitung untuk masing-masing molekul pada seri-seri dan koefisien C1 melalui Cn dikalkulasikan dengan mencocokkan variasi pada parameter dan aktivitas biologis. Karena hubungan ini adalah secara umum ditemukan melalui aplikasi dari teknik-teknik statistik.

Persamaan HKSA adalah model linier yang mana merelasikan variasi pada aktivitas biologis kepada variasi pada nilai-nilai dari sifat terhitung (atau terukur) untuk suatu seri-seri dari molekul. Selama metode untuk mengerjakan secara efisien, senyawa diseleksi untuk menggambarkan “chemical space” dari eksperimen (perangkat percobaan) harus berbeda. Pada sintesis berikutnya, senyawa disiapkan yang secara struktural serupa kepada struktur induk. Yang tak anehnya, nilai aktivitas untuk seri-seri dari senyawa akan sering memutar suatu kisaran yang dibatasi juga. Pada kasus ini, senyawa tambahan harus dibuat dan diuji untuk mengisi perangkat percobaan.

Perlu untuk mengembangkan suatu pemahaman dari faktor-faktor yang mempengaruhi aktivitas di dalam seri-seri ini molekul dan menggunakan pemahaman ini untuk memprediksi aktivitas untuk senyawa baru. Dalam rangka memenuhi obyektif ini, membutuhkan:

1. Pengukuran data pengikatan dengan ketepatan cukup untuk membedakan antara senyawa;
2.  Seperangkat parameter yang dapat dengan mudah diperoleh dan yang nampaknya akan direlasikan dengan afinitas reseptor;
3. Suatu metode untuk mendeteksi suatu hubungan antara parameter dan data ikatan (HKSA) dan
4.  Suatu metode untuk menvalidasikan HKSA itu.

Sekali ketika data biologis telah dikumpulkan, sering ditemukan bahwa data diekspresikan dalam hal yang mana tidak dapat digunakan pada suatu analisis QSAR. Karena QSAR didasarkan dalam hubungan dengan energi bebas dengan tetapan keseimbangan, data untuk suatu studi QSAR harus diekspresikan dalam kaitan dengan perubahan-perubahan energi bebas yang terjadi selama respon biologis. Bilamana memeriksa potensi dari suatu obat (dosis tertentu dibutuhkan untuk memproduksi suatu efek biologis), perubahan pada energi bebas dapat dikalkulasikan menjadi sebanding kepada invers logaritma dari konsentrasi senyawa.

G0= – 2.3RTlogK= log 1/[S]

Lebih lanjut, karena data biologis secara umum ditemukan menjadi miring, transformasi log memindahkan data itu pada suatu distribusi normal. Jadi, ketika mengukur respon di bawah kondisi keseimbangan, transformasi yang paling sering digunakan adalah untuk mengekspresi nilai-nilai konsentrasi (seperti misalnya IC50, EC50, dll.) sebagai log[C] atau log 1/[C].

Ada beberapa kelas potensial dari parameter digunakan pada studi-studi HKSA. Substituent yang konstan dan parameter fisika-kimia lain (seperti misalnya konstanta sigma Hammett) mengukur efek-efek yang elektronik dari suatu gugus pada molekul. Hitung Fragmen digunakan untuk menyebut satu persatu kehadiran dari substruktur spesifik. Parameter lain dapat meliputi topological deskriptor dan nilai-nilai diderivatkan dari kalkulasi kimia kuantum.

Seleksi parameter-parameter adalah suatu langkah pertama penting pada manapun studi HKSA. Jika asosiasi antara parameter yang diseleksi dan aktivitas adalah kuat, kemudian prediksi aktivitas akan jadi mungkin. Jika ada hanya asosiasi lemah, mengetahui nilai dari parameter tidak akan membantu pada memprediksikan aktivitas. Jadi, untuk suatu studi yang diberikan, parameter harus diseleksi yang mana berkaitan dengan aktivitas untuk seri-seri dari molekul yang diinvestigasi dan parameter ini harus mempunyai nilai-nilai yang diperoleh pada suatu cara konsisten.

Metode Kimia Kuantum dalan Kimia Komputasi

Kimia kuantum didasarkan pada postulat mekanika kuantum. Dalam kimia kuantum, sistem digambarkan sebagai fungsi gelombang yang dapat diperoleh dengan menyelesaikan persamaan Schroedinger. Persamaan ini terkait dengan sistem dalam keadaan stationer dan energinya dinyatakan dalam operator Hamiltonian. Operator Hamiltonian dapat dilihat sebagai aturan untuk mendapatkan energi terasosiasi dengan sebuah fungsi gelombang yang menggambarkan posisi dari inti atom dan elektron dalam sistem. Dalam prakteknya, persamaan Schroedinger tidak dapat diselesaikan secara eksak sehingga beberapa pendekatan harus dibuat. Pendekatan sinamakan ab initio jika metoda tersebut dibuat tanpa menggunakan informasi empiris, kecuali untuk konstanta dasar seperti massa elektron, konstanta Planck dll yang diperlukan untuk sampai pada prediksi numerik. Jangan mengartikan kata ab initio sebagai penyelesaian eksak, teori ab initio adalah suatu konsep pengembangan yang bersifat umum dan keunggulan secara praktis adalah kesuksesan dan kesalahannya sedikit banyak terprediksi.

Ketidakunggulan metode ab initio kimia kuantum adalah kebutuhan yang besar terhadap kemampuan komputer. Dengan demikian pendekatan dapat dimasukan ke dalam metode ini dengan beberapa parameter empiris sehingga dihasilkan metode yang baru dikenal dengan semiempiris kimia kuantum yang dapat diterapkan dalam sistem yang lebih besar dan menghasilkan fungsi gelombang elektronik yang memadai sehingga sifat elektronik dapat terprediksi. Dibandingkan dengan perhitungan ab initio, reabilitas mereka rendah dan penerapan metode semi empris dibatasi pada ketersediaan parameter empiris seperti halnya pada mekanika molekular.

Secara umum kimia kuantum hanya dapat diterapkan pada sistem kecil untuk mendapatkan ketelitian yang tinggi. Metode ini dapat memprediksi sifat elektronik seperti momen elektronik, polarizabilitas, konstanta pergeseran kimia pada NMR dan ESR, juga dapat pula diterapkan pada sistem non standar yang tidak mungkin diselesaikan dengan mekanika molekular karena tidak tersedianya parameter yang valid. Sebagai contoh adalah ikatan pi, senyawa organometalik, atau sistem lain yang mempunyai jenis ikatan yang tidak umum, keadaan eksitasi, zat antara reaktif dan secara struktur umum dengan efek elektronik yang tidak umum.

Analisis Konformasi Menggunakan Simulasi Molekular

Perhitungan simulasi molekular telah menjadi pendekatan standar untuk menggambarkan sifat-sifat konformasi dari makromolekul dan untuk menguji struktur prediksi dari molekul yang didesain. Dua metode digunakan dalam simulasi molekular tersebut, yakni (1) Molecular Mechanic (MM) dan (2) Molecular Dynamics atau Monte Carlo Simulation. Perhitungan MM dapat menghasilkan suatu konformasi molekul tersier atau energi konformasi relatif dari berbagai bentuk konformasi yang memungkinkan dari molekul tersebut. Kajian Monte Carlo dapat digunakan untuk menghitung pergerakan atom dalam molekul, sifat-sifat dinamik dan termodinamik seperti entropi, entalpi, dan perbedaan energi bebas.

Inti dari teknik modelling adalah suatu seri dari fungsi energi potensial medan gaya (force field). Energi potensial suatu sistem merupakan fungsi dari koordinat yang menggambarkan tiap bagian energi multidimensi dari system. Medan gaya dirancang berdasarkan gambaran fisikakimia dari interaksi molekul. Beberapa parameter yang dapat dihitung berdasarkan medan gaya statu molekul antara lain ikatan van der waals, sudut torsi, panjang ikatan, sudut ikatan, jarak antar atom, energi bebas permukaan, dll.

Beberapa medan gaya secara rutin digunakan dalam perhitungan energi molekul dari peptide. Penerapannya meliputi ECEPP/2, AMBER, GROMOS, CHARMM, CHARMm, CVFF dan MM2/3. Medan gaya AMBER, CHARMM dan CVFF telah digunakan secara luas dalam paket-paket software komersial. Software dan metode tersebut tersedia untuk desain obat berbasis komputer.

Salah satu software yang telah dikomersilkan yakni program Hyperchem®, yaitu suatu program kimia aplikasi 32 bit yang dikembangkan oleh Hyper Cube Inc. untuk system operasi windows 95/98 dan windows NT. Program ini menyediakan fasilitas pembuatan model 3D, perhitungan mekanika molekular dan mekanika kuantum (Semi empiric dan ab initio). Disamping itu tersedia pula data base dan program simulasi Monte carlo dan Molecular Dynamic (MD). Program ini juga dilengkapi dengan fasilitas untuk membuat struktur cristal (crystal builder), molecular presentations, sequence editor, sugar builder, conformation search, QSAR properties, dan script editor

Desain Obat Dengan Bantuan Komputer (Computer-assisted Drug Design)

Computer-assisted drug design (CADD) biasa juga disebut computer-assisted molecular design (CAMD) merupakan aplikasi komputer lebih terkini sebagai perangkat dalam proses desain obat. Perlu diketahui bahwa komputer hanya merupakan perangkat pembantu untuk meningkatkan pengetahuan menjadi lebih baik terhadap permasalahan kimia dan biologi yang dihadapi.

Aplikasi langsung dari CADD yakni membantu membuat dan menemukan suatu ligan prediksi (the putative drug) yang akan berinteraksi dengan daerah target pada suatu reseptor. Ikatan ligan dengan reseptor dapat meliputi interaksi hidrofobik, elektrostatik, dan ikatan hidrogen. Selanjutnya, energi solvasi dari ligan dan bagian reseptor juga penting karena desolvasi secara parsial maupun sempurna pasti menjadi prioritas ikatan.

Pendekatan CADD mengoptimalkan kesesuaian ligan dengan suatu bagian aktif (site) pada receptor. Bagaimana pun kesesuain optimal dalam suatu site target tidak menjamin bahwa aktivitas yang diinginkan dari suatu obat akan meningkat atau efek samping yang tidak diinginkan akan diminimalkan. Lagi pula pendekatan ini tidak mempertimbangkan farmakokinetika dari obat.

Pendekatan yang digunakan dalam CADD bergantung pada informasi yang tersedia tentang ligan dan reseptor. Idealnya, suatu kajian sebaiknya memiliki informasi struktur 3D tentang receptor dan kompleks ligan-reseptor dari data difraksi sinar X dan NMR, tetapi jarang terealisasi. Sebaliknya, suatu kajian boleh tidak memiliki data eksperimen untuk membantu dalam membangun model-model ligan dan receptor, dalam beberapa kasus, metode komputasi harus digunakan tanpa keharusan menyediakan data eksperimen.

Berdasarkan informasi yang tersedia, suatu kajian dapat menggunakan metode desain molekular berbasis ligan atau receptor. Pendekatan berbasis ligan dapat digunakan jika struktur site receptor tidak diketahui, tetapi suatu seri senyawa yang telah diidentifikasi menujukan aktivitas yang menarik. Agar dapat digunakan lebih efektif, suatu kajian sebaiknya memiliki senyawa-senyawa yang mirip dengan aktivitas yang tinggi, tanpa aktivitas, dan dengan aktivitas yang menengah. Dalam mengenal pemetaan bagian yang aktif dari suatu senyawa (site mapping), suatu usaha dilakukan untuk mengidentifikasi suatu pharmacophore, suatu bentuk struktur analog dari senyawa tersebut. Pharmacophore merupakan suatu perwujudan dari sekumpulan kelompok gugus-gugus fungsi dalam bentuk tiga dimensi yang mengisi geometri dari site reseptor.

Pendekatan berbasis reseptor pada aplikasi CADD jika suatu model yang dapat dipercaya dari site receptor tersedia, dalam bentuk difraksi sinar X, NMR, atau modelling senyawa homolog. Dengan tersedianya site reseptor, masalah pada desain ligan yang akan berinteraksi dengan baik pada site, yakni masalah perkaitan (docking)

Penutup

Perkembangan teknologi bidang komputasi Sangat membantu perkembangan ilmu farmakokimia dalam memprediksi aktivitas biologis suatu senyawa secara cepat, akurat dan murah.

Referensi

Kubinyi, H.,1993,QSAR:Hansch Analysis and Related Approaches, VCH, New York, USA.
Siswandono dan Bambang Sukarjo, 1998, Prinsip-prinsip Rancangan Obat, Airlangga University Press, Surabaya.

Sardjoko, 1993, Rancangan Obat, Gadjah Mada University Press, Yogyakarta.
Bravi, G.,E. Garcia, D.V.S. Green, M.M. Hann, 2000, Modelling Structure – Activity Relationship; Virtual Screening for Bioactive Molecules, vol. 10., Wiley-VCH, Basel, Germany.
Pranowo, H.D.,2000, Metoda Kimia Kuantum dalam Kimia Komputasi, Pusat Kimia Komputasi Indonesia Austria, Jurusan Kimia FMIPA Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta.
Prammer, K.V., M. Winter, T. Kieber Emmons, 1995, Biocomputational Approaches in Protein-Based Drug Design; Chemical and Structural Approaches to Rational Drug Design, CRC Press, USA

Desain Obat Baru dengan Metode Kimia Komputasi

Pendahuluan

Secara umum telah dibuktikan bahwa struktur, komposisi, atau sifat fisis dari suatu senyawa yang secara langsung mempengaruhi aktifitas biologisnya untuk mencapai suatu target/penyakit. Untuk mempelajari interaksi suatu melokul obat dengan reseptornya dan mempelajari potensi suatu molekul sebagai obat dengan peninjauan aspek struktur elektronik atau aspek kimia kuantum molekul tersebut digunakan metode kimia komputasi.

Kimia komputasi telah berkembang pesat terutama berkaitan dengan perhitungan kimia kuantum dan berbagai terapan untuk berbagai bidang ilmu lainnya. Salah satu bidang yang banyak menggunakan aplikasi kimia komputasi berupa HKSA (Hubungan Kuantitatif Struktur–Aktivitas) atau QSAR (Quantitative Structure–Activity Relationship) adalah kimia medisinal. HKSA ini yang kemudian dapat membantu peneliti dalam mensintesis senyawa obat. Kimia komputasi dapat menghasilkan gambaran struktur melokul dalam berbagai model dan mempunyai aktifitas yang sama dengan penyamaan kuantum dari fisika klasik.

HKSA sejak abad ke-19. Pada 1863, A.F.A. Cros di Universitas dari Strasbourg mengobservasi toksisitas alkohol pada binatang menyusui semakin meningkat dengan daya larut dalam air dari alkohol tersebut yang menurun. Pada 1890’s, Hans Horst Meyer dari Universitas dari Marburg dan Charles Overton Ernest dari Universitas dari Zurich, Bekerja secara independen, mencatat bahwa toksisitas dari senyawa organik bergantung pada lipofilisitasnya.

Sedikit perkembangan tambahan dari HKSA telah terjadi sampai pekerjaan dari Louis Hammett (1894-1987), yang mengkorelasikan sifat elektronik dari asam organik dan basa-basa dengan reaktivitas dan tetapan keseimbangannya.

Peneliti telah  mencoba selama bertahun-tahun obat-obat untuk mengembangkan obat berdasarkan pada HKSA. Akses yang mudah sumber daya komputasi tidak tersedia ketika usaha ini mulai, maka usaha berisi secara primer dari korelasi statistik dari deskriptor struktural dengan aktivitas-aktivitas biologis. Akan tetapi, akses pada stasiun-kerja grafik dan komputer kecepatan tinggi menjadi hal yang biasa, bidang ini telah meningkatkan ke dalam apa yang adalah sering diistilahkan disain obat rasional atau disain obat computer-assisted.

            HKSA  Merupakan metode untuk membuat suatu hubungan antara struktur dan aktifitas dari berbagai deskriptornya. Deskriptor-deskriptor Fisikokimia meliputi beberapa parameter termasuk hidrofobisitas atau lifopilisitas, topologi, elektronik dan sterik, yang dilakukan secara empirik atau yang lebih baru dengan metode komputasi. HKSA digunakan dalam pengukuran aktivitas bahan kimia dan pengujian biologis. HKSA sekarang diterapkan dalam berbagai disiplin ilmu dengan banyak menyinggung kedesain obat dan penilaian resiko lingkungan.

Desain Obat

Tujuan utama upaya merancang/desain suatu obat dalam ilmu kimia medisinal adalah supaya dapat ditemukan suatu molekul yang akan menghasilkan efek biologis yang bermanfaat tanpa berakibat efek biologis yang merugikan. Sebagai contoh, suatu senyawa yang dapat menurunkan tekanan darah dapat juga memiliki efek samping pada sistem syaraf pusat. Dengan demikian merupakan suatu kesalahan apabila tujuan utama akan dapat tercapai dengan sempurna, tetapi efek negatif obat tersebut juga cukup merugikan.Taylor dan Kennewal memberi batasan kimia medisinal yang lebih spesifik sebagai yaitu studi kimiawi senyawa atau obat yang dapat memberikan efek menguntungkan dalam sistem kehidupan, yang melibatkan studi hubungan kimia senyawa dengan aktivitas biologis dan model kerja senyawa pada sistem biologis, dalam usaha mendapatkan efek terapetik obat yang maksimal dan memperkecil efek samping yang tidak diinginkan.

Desain obat dapat dibagi menjadi 2 kategori, langsung dan tidak langsung. Pendekatan langsung (Direct Approach) menguntungkan dari segi pengetahuan tentang struktur atom dari reseptor obat dan memegang peranan penting dalam penelitian di bidang farmasi. Pendekatan tidak langsung (Indirect Approach) merupakan pendekatan yang diterapkan program penelitian kimia medicinal pada umumnya, dimana tidak ada informasi secara terstrukur tentang reseptor target. Kedua pendekatan tersebut meliputi optimalisasi suatu senyawa penuntun atau senyawa-senyawa hasil sintesis dari molekul baru

Metode komputasi memberikan dukungan yang sangat penting terhadap kedua pendekatan tersebut. Beberapa perangkat spesifik untuk desain obat secara langsung mencoba menghasilkan desain de novo untuk molekul-molekul dengan terhadap reseptor tertentu berdasarkan struktur reseptor tersebut. Perkembangan sekarang termasuk mencoba untuk membentuk molekul dengan suatu bagian yang aktif dan keberhasilan metode penelusuran data base 3D dari Desjarlanis dkk. Pendekatan-pendekatan yang paling berarti dalam lingkup desain obat secara tidak langsung didasarkan penggunaan metode statistic terhadap desain seri molekul-molekul untuk sintesis dan analisis HKSA dalam hal data yang berkaitan dengan obat.

Suatu pendekatan yang sempurna awalnya dikembangkan di Marshall’s Laboratory di St. Louis, yakni membuat model-model tiga dimensi dari ikatan reseptor dengan obat dengan membandingkan afinitas terhadap suatu reseptor yang sama dari beberapa molekul yang berbeda berdasarkan struktur molekul-molekul tersebut. Model-model tersebut merupakan dasar untuk kajian COMFA (Comparative molecular field analysis), yang mengijinkan para desainer obat untuk memprediksi aktivitas molekul-molekul hipotesis berdasarkan data 3D ligan-ligan terhadap suatu reseptor dengan struktur yang tidak diketahui dan penelusuran data base 3D terhadap senyawa penuntun.

Metode yan digunakan dalam kajian HKSA

            Kajian HKSA berdasarkan parameter yang digunakan digolongkan dalam 3 metode, yaitu: metode Hansch, metode Fee-Wilson, dan metode QSAR-3D atau CoMFA (Comparative Molecular Field Analysis).

Metode Hansch

                        Metode Hansch dikembangkan oleh Hansch pada tahun 1964. Model Hanch mengasumsikan aktivitas biologis sebagai fungsi dari parameter-parameter hidrofobisitas (π), elektronik (σ), dan sterik (E_s) yang terdapat pada molekul, yang dapat dinyatakan secara matematis sebagai persamaan (II,3) berikut:

                        Log A = aΣπ + bΣ σ + cΣ Es + d

Notasi a,b,c dan d mmenyatakan tetapan persamaan regresi. Notasi π  adalah tetapan hidrofobisitas subsituen menurut Hansch-Fujita, σ adalah tetapan hammet yan menyatakan sifat elektronik, dan E_s­ adalah tetapan subtituen sterik menurut Taft. Ketiga parameter tersebut diperoleh dari pendekatan ekstratermodinamika atau model kaitan linear energi bebas (Linear Free Energy Relationship), yaitu suatu model matematik yang dikembangkan dari hubungan reaktivitas kimia dengan parameter subtituen yang dikemukaan oleh Hammet pada tahun 1938.

                        Analisis Hansch kemudian dikembangkan dengan menggunakan parameter sifat fisikokimia dari struktur molekul atau menggunakan beberapa parameter teoritis. Parameter-parameter tersebut digunakan sebagai variabel bebas yang memberikan aktivitas biologis. Istilah ”parameter” sebagai variabel bebas dalam analisis QSAR sering disebut predikator atau deskriptor.

Metode Free-Wilson

            Model Free-Wilson atau model de novo dikembangkan oleh Free dan Wilson. Metode ini didasarkan pada perkiraan bahwa masing-masing substituen pada struktur senyawa induk memberikan sumbangan yang tetap pada aktivitas biologis. Sumbangan ini bersifat aditif dan tidak bersifat sumbangan subtituen yang lain. Model Free-Wilson mengajukan model matematik (persamaan II.4) yang memperkirakan bahwa aktivitas biologis sama dengan jumlah sumbangan subtituen ditambah aktivitas biologi senyawa induk. (Free-Wilson, 1964).

Log A = Σ S +μ

S adalah sumbangan subtituen pada aktivitas keseluruhan senyawa turunan senyawa induk dengan subtituen yang bersangkutan dan adalah aktivitas biologis kerangka dasar atau senyawa induk.

Penyelesaian model Free-Wilson menggunakan matriks dan analisis regresi miltilinear. Pada matriks ini substituen mendapat nilai indikator 1 jika terdapat dalam molekul dan mendapat nilai indikator 0 jika terdapat pada molekul. Untuk senyawa rasemik, pengaruh suatu subtituen pada atom kiral diberikan nilai indikator 0,5. selanjutnya untuk setiap struktur dikorelasikan dengan harga aktivitas biologisnya dengan menggunakan analisis regresi multilinear.

Keuntungan penggunaan model Free-Wilson adalah dapat dikerjakan dengan cepat, sederhana, dan murah. Disamping pengetahuan tentang struktur molekul dan aktivitas biologis yang sesuai, tidak diperlukan pengetahuan tantang tetapan subtituen seperti σ, π, E_s. Metode Free-Wilson lebih efektif diterapkan jika uji aktivitas biologis lebih lambat daripada sintesis senyawa turunan dan jika tidak tersedia tetapan substituen.

Kelemahan metode Free-Wilson  yaitu:

1.       penggunaan model Free-Wilson akan menghasilkan model persamaan yang hanya dapat memprediksikan turunan baru dalam jumlah terbatas.

2.      tidak dapat digunakan untuk memprediksi gugus lain yang berbeda dari jenis gugus yang digunakan dalam analisis.

3.      pada kebanyakan kasus, jumlah parameter akan jauh lebih besar daripada jumlah senyawa sehingga secara statistik akan tidak signifikan.

Analisis QSAR-3D

Analisis QSAR tiga dimensi (3D) dikembangkan sebagai antisipasi permasalahan pada analisis Hansch, yaitu senyawa-senyawa enantiomer yang memiliki kuantitas sifat fisikakimia yang sama, tetapi memiliki aktivitas biologis yang berbeda. Ternyata diketahui bahwa efek stereokimia memegang peranan penting pada harga aktivitas biologis obat.

Metode QSAR-3D memnggunakan prosedur analisis perbandingan medan molecular atauComparative Molecular Field Analysis (CoMFA) yang dikemukakan oleh Cramer dkk, (1988). CoMFA berusaha untuk menyusun suatu hubungan antara aktivitas biologis da sifat sterik dan atau elektrostatik dari suatu seri senyawa.

Prosedur CoMFA diawali dengan mendefenisikan aturan superposisi suatu seri senyawa-senyawa, kemudian dilakukan perhitungan energi sterik dan energi interaksi elektrostatik dengan atom-atom dari masing-masing senyawa pada setiap titik kisi (grid point) dalam suatu ruang tiga dimensi. Hasil dari prosedur ini adalah suatu matriks dengan jumlah kolom energi (energi interaksi medan) lebih banyak dari pada jumlah baris senyawa.

Untuk memperoleh persamaan linier dari matriks tersebut menggunakan metode analisis regresi yang disebut Partial Least Squares (PLS).

Beberapa penelitian melaporkan penggunaan deskriptor topologis atau konektivitas molekular dalam studi QSAR-3D.                                                                             

Teknik Statistik

Komputasi Kimia menghadirkan struktur molekular sebagai suatu model numerikal dan mensimulasi sifatnya dengan persamaan dari kuantum dan ilmu fisika klasik. Program tersedia memungkinkan ilmuwan dengan mudah menghasilkan dan berpresentasi data molekular yang termasuk geometri, energi dan sifat yang berhubungan (elektronik, spectroscopic dan bulk). Paradigma yang biasa untuk mempertunjukkan dan memanipulasikan data ini adalah suatu tabel pada mana senyawa didefinisikan oleh baris individu dan sifat molekular (atau deskriptor) didefinisikan oleh kolom yang berhubungan. Suatu HKSA berusaha untuk menemukan hubungan konsisten antara variasi pada nilai-nilai dari sifat molekular dan aktivitas biologis untuk suatu seri-seri dari senyawa sedemikian sehingga ini ” aturan” dapat digunakan untuk mengevaluasi keseluruhan bahan kimia baru.

Suatu QSAR [yang] secara umum menggunakan bentuk dari suatu persamaan linier

Aktivitas Biologis = Const + (C₁ .P₁) + (C2 .P2) + (C3 .P3) +…

dimana parameter P₁ melalui P_n dihitung untuk masing-masing molekul pada seri-seri dan koefisien C₁ melalui C_n dikalkulasikan dengan mencocokkan variasi pada parameter dan aktivitas biologis. Karena hubungan ini adalah secara umum ditemukan melalui aplikasi dari teknik-teknik statistik.

Persamaan HKSA adalah model linier  yang mana  merelasikan variasi pada aktivitas biologis kepada variasi pada nilai-nilai dari sifat terhitung (atau terukur) untuk suatu seri-seri dari molekul. Selama metode untuk mengerjakan secara efisien, senyawa diseleksi untuk menggambarkan “chemical space” dari eksperimen (perangkat percobaan) harus berbeda. Pada sintesis berikutnya, senyawa disiapkan yang secara struktural serupa kepada struktur induk. Yang tak anehnya, nilai aktivitas untuk seri-seri dari senyawa akan sering memutar suatu kisaran yang dibatasi juga. Pada kasus ini, senyawa tambahan harus dibuat dan diuji untuk mengisi perangkat percobaan.

Perlu untuk mengembangkan suatu pemahaman dari faktor-faktor yang mempengaruhi aktivitas di dalam seri-seri ini molekul dan menggunakan pemahaman ini untuk memprediksi aktivitas untuk senyawa baru. Dalam rangka memenuhi obyektif ini, membutuhkan:

• Pengukuran data pengikatan dengan ketepatan cukup untuk membedakan antara senyawa;

• Seperangkat  parameter yang dapat dengan mudah diperoleh dan yang nampaknya akan direlasikan dengan afinitas reseptor;

• Suatu metode untuk mendeteksi suatu hubungan antara parameter dan data ikatan (HKSA) dan

• Suatu metode untuk menvalidasikan HKSA itu.

Sekali ketika data biologis telah dikumpulkan, sering ditemukan bahwa data diekspresikan dalam hal yang mana  tidak dapat digunakan pada suatu analisis QSAR. Karena QSAR didasarkan dalam hubungan dengan energi bebas dengan tetapan keseimbangan, data untuk suatu studi QSAR harus diekspresikan dalam kaitan dengan perubahan-perubahan energi bebas yang terjadi selama respon biologis. Bilamana memeriksa potensi dari suatu obat (dosis tertentu dibutuhkan untuk memproduksi suatu efek biologis), perubahan pada energi bebas dapat dikalkulasikan menjadi sebanding kepada invers logaritma dari konsentrasi senyawa.

G₀= – 2.3RTlogK= log 1/[S]

Lebih lanjut, karena data biologis secara umum ditemukan menjadi miring, transformasi log memindahkan data itu pada suatu distribusi normal. Jadi, ketika mengukur respon di bawah kondisi keseimbangan, transformasi yang paling sering digunakan adalah untuk mengekspresi nilai-nilai konsentrasi (seperti misalnya IC₅₀, EC₅₀, dll.) sebagai log[C] atau log 1/[C].

Ada beberapa kelas potensial dari parameter digunakan pada studi-studi HKSA. Substituent yang konstan dan parameter fisika-kimia lain (seperti misalnya konstanta sigma Hammett) mengukur efek-efek yang elektronik dari suatu gugus pada molekul. Hitung Fragmen digunakan untuk menyebut satu persatu kehadiran dari substruktur spesifik. Parameter lain dapat meliputi topological deskriptor dan nilai-nilai diderivatkan dari kalkulasi kimia kuantum.

Seleksi parameter-parameter adalah suatu langkah pertama penting pada manapun studi HKSA. Jika asosiasi antara parameter yang diseleksi dan aktivitas adalah kuat, kemudian prediksi aktivitas akan jadi mungkin. Jika ada hanya asosiasi lemah, mengetahui nilai dari parameter tidak akan membantu pada memprediksikan aktivitas. Jadi, untuk suatu studi yang diberikan, parameter harus diseleksi yang mana berkaitan dengan aktivitas untuk seri-seri dari molekul yang diinvestigasi dan parameter ini harus mempunyai nilai-nilai yang diperoleh pada suatu cara konsisten.

Metode Kimia Kuantum dalan Kimia Komputasi

Kimia kuantum didasarkan pada postulat mekanika kuantum. Dalam kimia kuantum, sistem digambarkan sebagai fungsi gelombang yang dapat diperoleh dengan menyelesaikan persamaan Schroedinger. Persamaan ini terkait dengan sistem dalam keadaan stationer dan energinya dinyatakan dalam operator Hamiltonian. Operator Hamiltonian dapat dilihat sebagai aturan untuk mendapatkan energi terasosiasi dengan sebuah fungsi gelombang yang menggambarkan posisi dari inti atom dan elektron dalam sistem. Dalam prakteknya, persamaan Schroedinger tidak dapat diselesaikan secara eksak sehingga beberapa pendekatan harus dibuat. Pendekatan sinamakan ab initio jika metoda tersebut dibuat tanpa menggunakan informasi empiris, kecuali untuk konstanta dasar seperti massa elektron, konstanta Planck dll yang diperlukan untuk sampai pada prediksi numerik. Jangan mengartikan kata ab initio sebagai penyelesaian eksak, teori ab initioadalah suatu konsep pengembangan yang bersifat umum dan keunggulan secara praktis adalah kesuksesan dan kesalahannya sedikit banyak terprediksi.

Ketidakunggulan metode ab initio kimia kuantum adalah kebutuhan yang besar terhadap kemampuan komputer. Dengan demikian pendekatan dapat dimasukan ke dalam metode ini dengan beberapa parameter empiris sehingga dihasilkan metode yang baru dikenal dengan semiempiris kimia kuantum yang dapat diterapkan dalam sistem yang lebih besar dan menghasilkan fungsi gelombang elektronik yang memadai sehingga sifat elektronik dapat terprediksi. Dibandingkan dengan perhitungan ab initio, reabilitas mereka rendah dan penerapan metode semi empris dibatasi pada ketersediaan parameter empiris seperti halnya pada mekanika molekular.

Secara umum kimia kuantum hanya dapat diterapkan pada sistem kecil untuk mendapatkan ketelitian yang tinggi. Metode ini dapat memprediksi sifat elektronik seperti momen elektronik, polarizabilitas, konstanta pergeseran kimia pada NMR dan ESR, juga dapat pula diterapkan pada sistem non standar yang tidak mungkin diselesaikan dengan mekanika molekular karena tidak tersedianya parameter yang valid. Sebagai contoh adalah ikatan pi, senyawa organometalik, atau sistem lain yang mempunyai jenis ikatan yang tidak umum, keadaan eksitasi, zat antara reaktif dan secara struktur umum dengan efek elektronik yang tidak umum.

Analisis Konformasi Menggunakan Simulasi Molekular

Perhitungan simulasi molekular telah menjadi pendekatan standar untuk menggambarkan sifat-sifat konformasi dari makromolekul dan untuk menguji struktur prediksi dari molekul yang didesain. Dua metode digunakan dalam simulasi molekular tersebut, yakni (1) Molecular Mechanic (MM) dan (2) Molecular Dynamics atau Monte Carlo Simulation. Perhitungan MM dapat menghasilkan suatu konformasi molekul tersier atau energi konformasi relatif dari berbagai bentuk konformasi yang memungkinkan dari molekul tersebut. Kajian Monte Carlo dapat digunakan untuk menghitung pergerakan atom dalam molekul, sifat-sifat dinamik dan termodinamik seperti entropi, entalpi, dan perbedaan energi bebas.

Inti dari teknik modelling adalah suatu seri dari fungsi energi potensial medan gaya (force field). Energi potensial suatu sistem merupakan fungsi dari koordinat yang menggambarkan tiap bagian energi multidimensi dari system. Medan gaya dirancang berdasarkan gambaran fisikakimia dari interaksi molekul. Beberapa parameter yang dapat dihitung berdasarkan medan gaya statu molekul antara lain ikatan van der waals, sudut torsi, panjang ikatan, sudut ikatan, jarak antar atom, energi bebas permukaan, dll.

Beberapa medan gaya secara rutin digunakan dalam perhitungan energi molekul dari peptide. Penerapannya meliputi  ECEPP/2, AMBER, GROMOS, CHARMM, CHARMm, CVFF dan MM2/3. Medan gaya AMBER, CHARMM dan CVFF telah digunakan secara luas dalam paket-paket software komersial. Software dan metode tersebut tersedia untuk desain obat berbasis komputer.

Salah satu software yang telah dikomersilkan yakni program Hyperchem^®, yaitu suatu program kimia aplikasi 32 bit yang dikembangkan oleh Hyper Cube Inc. untuk system operasi windows 95/98 dan windows NT. Program ini menyediakan fasilitas pembuatan model 3D, perhitungan mekanika molekular dan mekanika kuantum (Semi empiric danab initio). Disamping itu tersedia pula data base dan program simulasi Monte carlo danMolecular Dynamic (MD). Program ini juga dilengkapi dengan fasilitas untuk membuat struktur cristal (crystal builder), molecular presentations, sequence editor, sugar builder, conformation search, QSAR properties, dan script editor

Desain Obat Dengan Bantuan Komputer (Computer-assisted Drug Design)

Computer-assisted drug design (CADD) biasa juga disebut computer-assisted molecular design (CAMD) merupakan aplikasi komputer lebih terkini sebagai perangkat dalam proses desain obat. Perlu diketahui bahwa komputer hanya merupakan perangkat pembantu untuk meningkatkan pengetahuan menjadi lebih baik terhadap permasalahan kimia dan biologi yang dihadapi.

Aplikasi langsung dari CADD yakni membantu membuat dan menemukan suatu ligan prediksi (the putative drug) yang akan berinteraksi dengan daerah target pada suatu reseptor. Ikatan ligan dengan reseptor dapat meliputi interaksi hidrofobik, elektrostatik, dan ikatan hidrogen. Selanjutnya, energi solvasi dari ligan dan bagian reseptor juga penting karena desolvasi secara parsial maupun sempurna pasti menjadi prioritas ikatan.

Pendekatan CADD mengoptimalkan kesesuaian ligan dengan suatu bagian aktif  (site) pada receptor. Bagaimana pun kesesuain optimal dalam suatu site target tidak menjamin bahwa aktivitas yang diinginkan dari suatu obat akan meningkat atau efek samping yang tidak diinginkan akan diminimalkan. Lagi pula pendekatan ini tidak mempertimbangkan farmakokinetika dari obat.

Pendekatan yang digunakan dalam CADD bergantung pada informasi yang tersedia tentang ligan dan reseptor. Idealnya, suatu kajian sebaiknya memiliki informasi struktur 3D tentang receptor dan kompleks ligan-reseptor dari data difraksi sinar X dan NMR, tetapi jarang terealisasi. Sebaliknya, suatu kajian boleh tidak memiliki data eksperimen untuk membantu dalam membangun model-model ligan dan receptor, dalam beberapa kasus, metode komputasi harus digunakan tanpa keharusan menyediakan data eksperimen.

Berdasarkan informasi yang tersedia, suatu kajian dapat menggunakan metode desain molekular berbasis ligan atau receptor. Pendekatan  berbasis ligan dapat digunakan jika  struktur site receptor tidak diketahui, tetapi suatu seri senyawa yang telah diidentifikasi menujukan aktivitas yang menarik. Agar dapat digunakan lebih efektif, suatu kajian sebaiknya memiliki senyawa-senyawa yang mirip dengan aktivitas yang tinggi, tanpa aktivitas, dan dengan aktivitas yang menengah. Dalam mengenal pemetaan bagian yang aktif dari suatu senyawa  (site mapping), suatu usaha dilakukan untuk mengidentifikasi suatu pharmacophore, suatu bentuk struktur analog dari senyawa tersebut.Pharmacophore merupakan suatu perwujudan dari sekumpulan kelompok  gugus-gugus fungsi dalam bentuk tiga dimensi yang mengisi geometri dari site reseptor.

Pendekatan berbasis reseptor pada aplikasi CADD jika suatu model yang dapat dipercaya dari site receptor tersedia, dalam bentuk difraksi sinar X, NMR, atau modelling senyawa homolog. Dengan tersedianya site reseptor, masalah pada desain ligan yang akan berinteraksi dengan baik pada site, yakni masalah perkaitan (docking)

Penutup

Perkembangan teknologi bidang komputasi Sangat membantu perkembangan ilmu farmakokimia dalam memprediksi aktivitas biologis suatu senyawa secara cepat, akurat dan murah.

Referensi

1.       Kubinyi, H.,1993,QSAR:Hansch Analysis and Related Approaches, VCH,  New York, USA.

2.      Siswandono dan Bambang Sukarjo, 1998, Prinsip-prinsip Rancangan Obat, Airlangga University Press, Surabaya.

3.      Sardjoko, 1993, Rancangan Obat, Gadjah Mada University Press, Yogyakarta.

4.      Bravi, G.,E. Garcia, D.V.S. Green, M.M. Hann, 2000, Modelling Structure – Activity Relationship; Virtual Screening for Bioactive Molecules, vol. 10., Wiley-VCH, Basel, Germany.

5.      Pranowo, H.D.,2000, Metoda Kimia Kuantum dalam Kimia Komputasi, Pusat Kimia Komputasi Indonesia Austria, Jurusan Kimia FMIPA Universitas Gadjah Mada, Yogyakarta.

6.      Prammer, K.V., M. Winter, T. Kieber Emmons, 1995, Biocomputational Approaches in Protein-Based Drug Design; Chemical and Structural Approaches to Rational Drug Design, CRC Press, USA.



bahas bahas yuk kali aja bisa bermanfaat dan menambah ilmu :)
1. kenapa senyawa obat harus dirancang menjadi senyawa obat baru ??
2. apa keunggulan dari senyawa obat baru ??
3.apa perbedaan dari rancangan obat baru dan obat lainnya ??
4. jelaskan metode apa yang digunakan dalam perancangan ??
5 deskripsikan pendapatmu tentang perancangan obat baru ini !!