DESAIN OBAT (RANCANGAN SUATU OBAT BARU) @ pertemuan 1

IDENTIFIKASI PHARMACHOPHORE

@resume pertemuan ke 2

Merupakan interaksi suatu obat dengan reseptornya. (video)

Dimana saat ini pharmacophore model itu sendiri menjadi dasar untuk proses pemodifikasian obat yang dibuat melalui desain computer dimana obat yang diharapka dapat memiliki pharmacophore yang sama dengan efek kerja yang sama pula. selain itu juga di tujukan agar didapati penjelasan tentang bagaimana sebuah esensial pharmacophore serta menjelaskn konsep dan perbedaan dari pharmacophore itu sendiri.

            PHARMACOPHORE ??

yaitu berbicara tentang bagaimana menentukan gugus penting dari suatu obat yang terlibat didalam reseptornya atau berikatan dengan reseptornya serta bagaimana menentukan posisi relatife dalam 3D (tiga Dimensi) ikatan antara gugus-gugus dari suatu molekul atau obat dengan sel targetnya, serta dapat mengetahui konformasi aktif dari suatu molekul.

            Molekul (bersifat dinamis) sehingga dapat bergerak aktif.

contoh : DOPAMINE

 

jadi molekul atau struktur dari dopamine ini terutama struktur 3D akan kelihatan bagaimana ia bergerak mencari konformasi yang bagaimana agar bias bekerja aktif dan  substansinya dapat bergerak secara dinamis.

            Konformasi aktif dari molekul merupakan sebagai dasar untuk merancang atau mendesain konformasi yang diharapkan dapat berkhasiat dengan menggunakan computer. jika reseptor telah diketahui maka target juga akan diketahui sehingga dapat dilakukan perancangan obat sehingga diharapkan dapat bekerja dan dapat berinteraksi dengan target yang diinginkan (teknik dopping) yang menyebabkan timbulnya reaksi sehingga akan menyebabkan molekul yang memiliki energi konformasi rendah sehingga menyebabkan obat yang stabil yang dapat berinteraksi dengan sel target yang stabil.

            ketika obat tersebut memiliki avaibelity yang stabil  menyebabkan dosis tersebut wajar atau sesuai dosis rendah misalnya dalam pemakaiannya tidak perlu di pakai atau di gunakan setiap 3 kali sehari tapi dengan adanya pharmacophore ini makan akan menghasilkan senyawa obat baru dengan memodifikasi salah satu gugus fungsi nya sehingga menghasilkan analog yang memiliki efek tinggi atau baik dengan efek samping yang sedikit.

            cara mendapatkan senyawa baru ini dapat dijalankan dengan 2 cara yaitu secara :

1.      cara modern

cara ini menggunakan fasilitas teknologi yang saat ini telah berkembang yaitu dengan menggunakan desain computer canggih

2.      cara tradisional

cara ini menggunakan teknit etnobotani dimana teknik ini merupakan teknik turun menurun dari suatu komunitas masyarakat tertentu dalam memanfaatkan tumbuhan atau tanaman yang ada disekitar sebagai obat. seperti sirih yang digunakan sebagai penguat gigi dan menyebabkan mulut bersih dan tidak berbau.

            penggunaan obat tradisional ini terbilang lambat memberikan efek tetapi tidak akan menimbulkan efek samping yang bila di gunakan dalam jangka waktu lama akan menimbulkan efek samoing yang tidak baik. hal inilah yang kadang menyebabkan munculnya penyakit baru di dalam tubuh dikarenakan adanya pengkonsumsian senyawa kimia  apalagi pada zaman sekarang semua produk menggunakan zat kimia dan masyarakat lebih menyukai yang instan tanpa disadari hal inilah yang akan menyebabkan munculnya penyakit ganas seperti kanker, tumor,infeksi dan lain-lain.

            suatu obat memiliki edukasi yang tinggi sehingga dapat ditemukan dan ditetapkan kerangka sederhana dari molekul sehingga dapat ditentukan bagaimana bagian molekul yang berinteraksi dengan sel target.

contoh : Morfin @ 2D

 

Morfin mempunyai lima pusat asimetrik (karbon 5,6,9,13, dan 14), tetapi hanya 16 (8 pasangan rasemik diastereoisomer) dan bukan 32 (25) isomer yang mungkin, karena atom 10 dan 12 harus cis, jadi 1,3-diaksial, dibandingkan terhadap cincin piperidin (D). Stereokimia relatif pada kelima pusat itu direduksi secara tepat oleh Stork pada tahun 1952. Peristilahan klasik (misalnya morfin, kodein) digantikan oleh tatanama sistemik yang didasrkan pada inti morfinan dengan mempertahankan sistem penomoran fenantren. Jadi morfin sekarang disebut (Cemical Abstract) 17-metil-7,8-didehidro-4,5α-epoksimorfinan-3,6α-diol ; dimana α menunjukan orientasi trans terhadap jembatan 15, 16, 17 yang berhubungan dengan sistem cincin ABC.

 

Zat pada opium  (Aktif Obat)

Opium atau opium berasal dari kata opium, jus dari bunga opium, Papaver somniverum, yang mengandung kira-kira 20 alkaloid opium, termasuk morfin. Nama Opium juga digunakan untuk opium, yaitu suatu preparat atau derivat dari opium dan narkotik sintetik yang kerjanya menyerupai opium tetapi tidak didapatkan dari opium. opium alami lain atau opium yang disintesis dari opium alami adalah heroin (diacethylmorphine), kodein (3-methoxymorphine), dan hydromorphone (Dilaudid).

Morfin adalah alkaloid analgesik yang sangat kuat dan merupakan agen aktif utama yang ditemukan pada opium.Umumnya opium mengandung 10% morfin. Kata "morfin" berasal dari Morpheus, dewa mimpi dalam mitologi Yunani.

Morfin adalah hasil olahan dari opium/candu mentah. Morfin merupakan alkaloida utama dari opium ( C₁₇H₁₉NO₃ ) . Morfin rasanya pahit, berbentuk tepung halus berwarna putih atau dalam bentuk cairan berwarna. Pemakaiannya dengan cara dihisap dan disuntikkan.

ikatan hidrogen adalah sejenis gaya tarik antarmolekul atau antar dipol-dipol yang terjadi antara dua muatan listrik parsial dengan polaritas yang berlawanan. Walaupun lebih kuat dari kebanyakan gaya antarmolekul, ikatan hidrogen jauh lebih lemah dari ikatan kovalen dan ikatan ion. Dalam makromolekul seperti protein dan asam nukleat, ikatan ini dapat terjadi antara dua bagian dari molekul yang sama dan berperan sebagai penentu bentuk molekul keseluruhan yang penting.

Ikatan hidrogen terjadi ketika sebuah molekul memiliki atom N, O, atau F yang mempunyai pasangan elektron bebas (lone pair electron). Hidrogen dari molekul lain akan berinteraksi dengan pasangan elektron bebas ini membentuk suatu ikatan hidrogen dengan besar ikatan bervariasi mulai dari yang lemah (1-2 kJ mol⁻¹) hingga tinggi (>155 kJ mol⁻¹).

Kekuatan ikatan hidrogen ini dipengaruhi oleh perbedaan elektronegativitas antara atom-atom dalam molekul tersebut. Semakin besar perbedaannya, semakin besar ikatan hidrogen yang terbentuk.

Ikatan hidrogen memengaruhi titik didih suatu senyawa. Semakin besar ikatan hidrogennya, semakin tinggi titik didihnya. Namun, khusus pada air (H₂O), terjadi dua ikatan hidrogen pada tiap molekulnya. Akibatnya jumlah total ikatan hidrogennya lebih besar daripada asam florida (HF) yang seharusnya memiliki ikatan hidrogen terbesar (karena paling tinggi perbedaan elektronegativitasnya) sehingga titik didih air lebih tinggi daripada asam florida

1.     RESEPTOR OPIOID - µ

Reseptor opioid µ (MOR / Mu Opioid Receptors) timbul antara presinaptis atau postsinaptis bergantung kepada tipe-tipe sel. MOR dapat menengahi perubahan akut dalam merangsang neuron melalui “disinhibisi” dari hubungan presinaptis GABA. Pada perubahannya, aktivasi kronik dari MOR menyebabkan kegagalan dendrit tulang belakang melalui mekanisme postsinaptis. Peran fisiologi dan patologi dari kedua mekanisme nyata kembali diklarifikasi. Mungkin, keduanya yang meliputi adisi opioid dan induksi opioid kurang pemahaman. Reseptor µ kebanyakan secara presinaptis dalam penaqueduktal daerah abu-abu dan dalam tanduk dorsal dnagkal dari kawat spinal. Daerah lain dimana reseptor µ telah ditempatkan termasuk lapisan flexiform luar daripada lampu penciuman, nucleus, pada beberapa lapisan dari kortek serebelum dan pada beberapa nucleus dari amigdala. Reseptor µ mempunyai aktivitas tinggi untuk enkefalin dan β-endorfin tetapi aktivitasnya rendah pada dorfin. Morfin alkaloid opioid dan kodein dikenal sebagai ikatan reseptor.

  

2.     RESEPTOR OPIOID - ĸ

Reseptor opioid ĸ juga diliputi dengan analgetik, tetapi altivasinya juga menyebabkan mual dan disforia. Ligan-ligan kappa juga dikenal untuk mereka yang mempunyai gejala efek diuretic, disebabkan oleh regulasi negative dari hormone antidiuretik (ADH). Agonis kappa adalah neuroprotektif untuk melawan hipoksi / iskemia., seperti reseptor kappa menggambarkan sebuah cerita target diuretic. Ligan endogen untuk reseptor kappa adalah dinorfin. Reseptor ĸ ditempatkan dalm perifer oleh neuron rasa sakit, pada spinal dan otak. Agonis kappa jika penuh atau sebagian menghasilkan efek psikotomimetik. Pada dasarnya campuran (parsial) oabt agonis / antagonis analgesik contohnya psikotomimesis butorfanol, nalbufin dan bruprenorfin adalah yang tidak diingini dan memberikan batasan potensial yang berlawanan. Pada dasarnya, Salvinorin A, sebuah struktur ligan kappa diterpen neoklerodan, efek-efek ini akan hilang. Ketika Salvinorin A dianggap sebagai halusinogenik oleh yang dikenalnya, efek secara kualitas berbeda daripada semua yang dihasilkan oleh halusinogen indolamin klasik.

3.     RESEPTOR OPIOID – δ

Aktivasi opioid δ juga menghasilkan analgesic. Beberapa penelitian mengatakan bahwa reseptor opioid δ juga berhubungan dengan serangan-serangan. Ligan endogen untuk reseptor δ adalah enkefalin. Hingga beberapa lama, ada beberapa alat-alat farmakologi untuk studi reseptor δ. Sebagai konsekuensinya, pengertian tentang fungsi tersebut lebih banyak dibatasi daripada reseptor opioid lainnya. Penelitian terakhir mengindikasikan bahwa ligan-ligan yang mengaktifkan reseptor delta meniru fenomena yang dikenal juga sebagai “persiapan iskemia”. Menurut pengalaman, jika pendek waktu untuk transkip iskemia yang termasuk jaringan gilir secara tegas dilindungi jika interupsi permanen dari supply darah lebih efektif. Opiat-opiat dan opiod-opiod dengan aktivitas delta meniru efek ini. Pada tikus model perkenalan dari hasil ligan aktif delta dalam kardioprotektif signifikan.  Reseptor sigma α₁ dan α₂ pernah menjadi salah satu tipe dari reseptor opioid, karena d stereoisomer kelas benzomorfan dari obat opioid tidak mempunyai efek pada reseptor µ,ĸ dan δ, tetapi mengurangi batuk. Namun demikian, menurut farmakologi bahwa reseptor sigma diaktifkan oleh obat secara komplit tidak dihubungkan kepada opioid, dan fungsinya tidak berhubungan kepada fungsi reseptor opioid. Sebagai contoh, fenciclidin (PCP) dan haloperidol antipsikotik mungkin berinteraksi dengan berbagai reseptor. Antara fenciklidin dan haloperidol mempunyai cukup besar perbedaan secara kimia pada opioid-opioid. Ketika reseptor δ₁ diisolasi dan diklon, ia ditemukan tidak ada struktur yang berbeda pada reseptor opioid. Pada hal ini, mereka seperti kelas yang terpisah dari reseptor. Fungsi dari reseptor-reseptor ini adalah mengetahui yang kurang baik dan beberapa ligan endogen masih diidentifikasi.

4.     RESEPTOR OPIOID ORPHAN (ORL 1)

Penambahan reseptor opioid telah diidentifikasi dan diklon berdasarkan homolog dengan cDNA. Reseptor ini dikenal sebagai reseptor ORL 1. Ligan alaminya dikenal secara alternative sebagai nosiseptin atau orphanin. Nosiseptin adalah sebuah antagonis endogen dari transport dopamine atau oleh inhibisi GABA untuk level efek dopamine. Tanpa system saraf pusat aksinya mungkin saja berbeda dan mungkin juga berlawanan pada opioid tergantung pada lokasinya. Ia mengontrol hasil yang luas daripada fungsi nosisepsi pada pengambilan makanan, dari proses penyimpanan hingga kardiovaskular dan fungsi renal, dari aktivitas lokomotor spontan hingga motility gastrointestinal, dari ansieti pada control relaksasi neurotransmitter pada perifer dan kedudukan pusat.  Agonis ORL 1 telah dipelajari sebagai pelatihan untuk gagal hati dan migrant ketika antagonis nosisepsi kemungkinan antidepresan. Obat buprenorfin merupakan antagonis parsial pada reseptor ORL 1 ketika norbuprenorfin metabolitnya adalah agonis penuh pada reseptor tersebut.

5.     ENKEFALIN

Proenkefalin A terdiri dari 91 asam amino. Peptida berisi sebagian besar residu sistein untuk bentuk jembatan disulfide, dan membantu melindungi degradasi. Daerah gelap berikut adalah met-enkefalin, dan leu-enkefalin. [3-4 met-enkefalin untuk setiap ieu-enkefalin]. Setiap individu enkefalin terbagi menjadi endopeptidase.

Enkefalin                                                   Tyr-Gly-Gly-Phe-Met-OH

                                                                  Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu-OH

Struktur Enkefalin

      ·        Perbedaan karakteristinya adalah pada terminal –C nya

      ·        Asam amino yang sangat penting dalam hal ini adalah Tyr1, Gly3, dan Phe4

      ·        Asam amino 1-4 dikonservasi secara tinggi dan yang ke-5 dapat divariasi

      ·        Jika tirosin dihidrolisa, peptida tidak berfungsi

      ·        Peptide lebih mudah terikat pada daerah region delta dari reseptor

      ·        Ketika rantai samping adalah rantai samping setelah Phe, aktivitas ikatannya lebih kuat

@ 3D => pusat cincin aromatic terjadi dekolerasi electron yang tinggi sehingga apat memberikan efek indukdi yang berfungsi untuk berikatan dengan sel target.

Hidrogin bidang datar dimana pasangan electron yang dapat didonasikan sebagai contoh senyawa yang mkengandung asam amino dan ikatan hydrogen. ikatan hydrogen  adalah  ikatan hidrogen adalah sejenis gaya tarik antarmolekul atau antar dipol-dipol yang terjadi antara dua muatan listrik parsial dengan polaritas yang berlawanan. Walaupun lebih kuat dari kebanyakan gaya antarmolekul, ikatan hidrogen jauh lebih lemah dari ikatan kovalen dan ikatan ion. Dalam makromolekul seperti protein dan asam nukleat, ikatan ini dapat terjadi antara dua bagian dari molekul yang sama dan berperan sebagai penentu bentuk molekul keseluruhan yang penting.

       Ikatan hidrogen terjadi ketika sebuah molekul memiliki atom N, O, atau F yang mempunyai pasangan elektron bebas (lone pair electron). Hidrogen dari molekul lain akan berinteraksi dengan pasangan elektron bebas ini membentuk suatu ikatan hidrogen dengan besar ikatan bervariasi mulai dari yang lemah (1-2 kJ mol⁻¹) hingga tinggi (>155 kJ mol⁻¹).

       Kekuatan ikatan hidrogen ini dipengaruhi oleh perbedaan elektronegativitas antara atom-atom dalam molekul tersebut. Semakin besar perbedaannya, semakin besar ikatan hidrogen yang terbentuk.

Ikatan hidrogen memengaruhi titik didih suatu senyawa. Semakin besar ikatan hidrogennya, semakin tinggi titik didihnya. Namun, khusus pada air (H₂O), terjadi dua ikatan hidrogen pada tiap molekulnya. Akibatnya jumlah total ikatan hidrogennya lebih besar daripada asam florida (HF) yang seharusnya memiliki ikatan hidrogen terbesar (karena paling tinggi perbedaan elektronegativitasnya) sehingga titik didih air lebih tinggi daripada asam florida

ikatan hidrogrn

H => pusat untuk membentuk ikatan. Dimana jarak antara 1 atom dengan atom lain dengan yang memainkan peran penting dengan atom lain namun makin jauh > pendek sehingga dapat berpengaruh.

            Asam basa lewis àhidrogen bainding aseptor à dapat menerima ikatan H dari sel target seperti asam amino dan juga bias berperan sebagai donor basa lewis karena memiliki pasangan electron. jika ia menerima pasangan electron bebas maka tidak ada ikatannya dengan sel targer atau reseptor.

ada 3 ikatan dari asam basa lewis yaitu :

1.       ikatan vanderwash

contohnya : jika di analogikan seperti hubungan dengan orangtua.

pada jarak jauh terjadi interaksi karena mampu menginduksi electron ke gugus fungsi yang lain.

2.      Delokasi electron

menginduksi electron ke gugus fungsi yang lain sehingga dapat membentuk ikatan vandewash karena molekul tersebut bersifat dinamis.

3.      ikatan ion

yaitu bersifat aktif karena mampu menerima proton yang akan berinteraksi dengan bagian tidak aktif menuju sel target.

pertanyaan @@
1. apa yang membedakan pharmacophore dan analog ??
2. bagaimana cara menentukan pharmachopor  struktur dari senyawa agar aktif ddalam memberikan efek yang tinggi ??
3. apa keuntungan dan kerugian dari identifikasi pharmacophor ini ??
4. jelaskan tahapan bagaimana cara identifikasi senyawa obat baru ??
5.apa yang mendasari di bentuknya pendesainan senyawa obat baru ??
6. buat lah contoh obat yang merupakan pengidentifikasian dari pharmacophor yang sering digunakan !!